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　　人類(lèi)壽命的增加，約有10歲得益于抗生素的廣泛使用；今天抗生素的開(kāi)發(fā)已近枯竭，而已經(jīng)嚴(yán)重依賴于抗生素的人類(lèi)，比任何時(shí)候都更迫切地需要新型抗生素

　　本刊特約撰稿/張功耀

　　本刊記者/蔡如鵬

　　1941年2月，倫敦拉德克利夫醫(yī)院。48歲的警察艾伯特·亞歷山大因傷口化膿感染，正瀕臨死亡邊緣。

　　亞歷山大是因?yàn)楣文槻簧鲃澠破つw，引發(fā)細(xì)菌感染的。在那個(gè)年代，由于缺乏特效藥，感染就意味著死亡。盡管醫(yī)院使用了當(dāng)時(shí)最好的抗菌藥——磺胺，但亞歷山大的病情仍不斷惡化。無(wú)奈之下，醫(yī)生摘除了他的一個(gè)眼球引流膿腫，希望能控制病情，結(jié)果反而是肺部也開(kāi)始出現(xiàn)感染。

　　看著病菌一步一步吞噬亞歷山大的肌體，無(wú)計(jì)可施的醫(yī)生決定，用牛津大學(xué)病理學(xué)系剛剛送來(lái)的一種仍在實(shí)驗(yàn)中的藥物試一試。這是一種看上去有點(diǎn)像玉米淀粉的黃色粉末，溶解后，每隔3小時(shí)給感染者注射一次。

　　幾次注射后，奇跡出現(xiàn)了——亞歷山大的炎癥開(kāi)始減退，體溫也恢復(fù)了正常，他甚至可以坐起來(lái)進(jìn)食。

　　但一茶匙的藥很快就用完了，亞歷山大的病情再次惡化。由于仍處于實(shí)驗(yàn)階段，牛津大學(xué)也沒(méi)有更多的藥物。為了能繼續(xù)治療，醫(yī)生甚至把亞歷山大的尿液收集起來(lái)，從中提取殘留的藥物，以挽救他的生命。

　　亞歷山大終究沒(méi)有逃脫病菌的魔爪，不久就離開(kāi)了人世。但這種神奇的黃色粉末卻給醫(yī)生們留下了深刻的印象——它是一種殺滅細(xì)菌的強(qiáng)有力的武器。

　　這種新藥就是青霉素。

　　艱難的無(wú)抗生素時(shí)代

　　遠(yuǎn)在公元前1550年的古埃及，就有醫(yī)生用豬油調(diào)蜂蜜來(lái)敷貼，然后用麻布包扎因外傷感染而發(fā)炎紅腫的暑癤、疔瘡和無(wú)名腫毒。最近，有人對(duì)古埃及人發(fā)明的這個(gè)方法進(jìn)行了藥理學(xué)考據(jù)，證實(shí)了它的有效性和安全性。其機(jī)理來(lái)自兩個(gè)方面。一是蜂蜜具有困住細(xì)菌并從細(xì)菌身體中吸收水分，最后導(dǎo)致細(xì)菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一種抑菌霉，具有抑制細(xì)菌繁殖甚至消滅細(xì)菌的功能。但是，古埃及人只是這么做，并不知道這么做的醫(yī)學(xué)意義在于抑菌。

　　得出許多疾病是由于微生物感染而引起的這個(gè)認(rèn)識(shí)，是微生物學(xué)的奠基人巴斯德的功勞。可以感染人體引起人類(lèi)疾病的微生物有五類(lèi)：細(xì)菌(如大腸桿菌)、病毒(如冠狀病毒)、真菌(如扁平苔蘚)、原生生物(如瘧原蟲(chóng))、蠕蟲(chóng)(沙蟲(chóng))。其中，能夠被抗生素有效殺滅的是細(xì)菌。

　　著名的美國(guó)科學(xué)史家喬治·薩頓在他的《科學(xué)史導(dǎo)論》中發(fā)表評(píng)論說(shuō)：“戰(zhàn)爭(zhēng)是外科之母�！睉�(zhàn)爭(zhēng)需要外科，可是外科的安全又由什么來(lái)保證呢？

　　19世紀(jì)60年代，一位名叫辛普森的外科及婦產(chǎn)科醫(yī)生發(fā)出感慨說(shuō)：“躺在任何一家醫(yī)院手術(shù)臺(tái)上的病人，都要比滑鐵盧戰(zhàn)場(chǎng)上的士兵具有更多的死亡機(jī)會(huì)�！敝袊�(guó)古代典籍《漢書(shū)·外戚傳》有“婦人免乳大故，十死一生”的說(shuō)法。到了公元5世紀(jì)，還有描述婦女生產(chǎn)時(shí)“下地坐草，法如就死也”(陳延之《小品方》)的恐怖記載�？梢�(jiàn)，當(dāng)時(shí)，因?yàn)橥饪剖中g(shù)和生產(chǎn)而引起的死亡率是何等的高。

　　值得指出的是，因?yàn)橥饪坪蜕�產(chǎn)而引起的死亡，都是在外科手術(shù)或生產(chǎn)之后發(fā)生的。在19世紀(jì)60年代，外科手術(shù)之后的死亡率在40%～60%之間。可見(jiàn)，外科要成功、婦女生產(chǎn)孩子以后還要平安，須待醫(yī)學(xué)科學(xué)取得新的進(jìn)步。

　　1867年英格蘭外科醫(yī)生李斯特首創(chuàng)石炭酸(化學(xué)名為“苯酚”)消毒法，改變了手術(shù)前景，使原來(lái)手術(shù)后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在婦女生產(chǎn)的房間噴灑石炭酸，也可以大大提高婦女生產(chǎn)以后的存活率。

　　但是，石炭酸消毒法有一個(gè)缺點(diǎn)，它只能進(jìn)行表面消毒，不能進(jìn)行體內(nèi)深層次的“殺毒”(滅菌)。梅毒感染曾經(jīng)是一種流行性的性病，對(duì)于這種深層次的細(xì)菌感染，用石炭酸進(jìn)行表面消毒是無(wú)效的。巴斯德學(xué)說(shuō)指出的細(xì)菌感染，絕大部分屬于細(xì)菌進(jìn)入人體深層次以后出現(xiàn)的感染。

　　偉大的發(fā)明

　　如何才能在人體內(nèi)殺滅這些細(xì)菌，同時(shí)又做到對(duì)人體無(wú)害呢？

　　1910年，德國(guó)醫(yī)生埃爾利希在經(jīng)歷605個(gè)化合物配方實(shí)驗(yàn)的失敗以后，在第606個(gè)配方實(shí)驗(yàn)中取得了成功，它就是現(xiàn)在還在用的阿斯凡納明，代號(hào)“埃爾利希606”。它既能殺死侵入人體內(nèi)的梅毒細(xì)菌，又不傷害宿主。這個(gè)藥物的問(wèn)世，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)藥物療法的新紀(jì)元。1940年，埃爾利希的這個(gè)偉大發(fā)明被搬上銀幕，片名叫“埃爾利希醫(yī)生的魔彈”。以后的抗生素(不屬于化學(xué)藥物療法)都是按照“埃爾利希魔彈”已經(jīng)達(dá)到的安全性目標(biāo)來(lái)開(kāi)發(fā)的。

　　1932年，德國(guó)化學(xué)工業(yè)巨頭克拉爾合成了一種鮮艷的橙色染料。同年，細(xì)菌學(xué)家兼藥物學(xué)家多馬克嘗試著用這種染料來(lái)殺滅鏈球菌，首先在老鼠身上實(shí)驗(yàn)成功，同樣能夠滿足“埃爾利希魔彈”那樣的要求。就在這個(gè)時(shí)候，多馬克6歲的女兒被刺繡針扎了一下，發(fā)生了鏈球菌感染并擴(kuò)散到了淋巴結(jié)，引起了嚴(yán)重的敗血癥。當(dāng)時(shí)的醫(yī)生主張截肢，甚至說(shuō)，即使截肢也不能保證保全性命。多馬克冒險(xiǎn)給女兒注射了這種藥，取得了成功。這就是可以使生產(chǎn)婦女免受產(chǎn)褥期敗血癥威脅的百浪多息。它的問(wèn)世，標(biāo)志著抗生素時(shí)代的開(kāi)始。多馬克因此獲得了1939年的諾貝爾獎(jiǎng)。

　　接下來(lái)最著名的就是青霉素。它開(kāi)始于英國(guó)科學(xué)家弗萊明在1922年的一個(gè)偉大發(fā)現(xiàn)。在這一年，弗萊明從人體鼻腔分泌物中觀察到一種酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一種微生物能夠抑制另一種微生物生長(zhǎng)的這種現(xiàn)象，微生物學(xué)中就叫做“抗生現(xiàn)象”。6年以后的1928年，弗萊明又發(fā)現(xiàn)一種抗生現(xiàn)象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他發(fā)表了題為《論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用》的論文，這一年被視為“抗生素元年”。

　　但是，青霉素極不穩(wěn)定，提純很困難。直到1941年，一個(gè)受希特勒排擠的猶太裔德國(guó)人錢(qián)恩(這位科學(xué)家與愛(ài)因斯坦有著相似的命運(yùn)，居然連長(zhǎng)相也與愛(ài)因斯坦相似)，逃離德國(guó)到了英國(guó)，與來(lái)自澳大利亞、在牛津大學(xué)做訪問(wèn)學(xué)者的弗洛里合作，成功分離出了青霉素。可是，雖然分離成功，英國(guó)卻沒(méi)有能力支持生產(chǎn)這種藥品。

　　1944年，在美國(guó)洛克菲勒基金會(huì)提供5000美元的資助下，青霉素終于首次在美國(guó)生產(chǎn)出來(lái)了。很快，它被投入第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)地救護(hù)，拯救了許多瀕臨死亡的盟軍將士的生命。就連患了肺炎的英國(guó)首相丘吉爾，也是靠它才得以恢復(fù)健康。

　　青霉素的成功轟動(dòng)了全世界，人們把它同原子彈、雷達(dá)并列為二次大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。不同的是，原子彈和雷達(dá)是用于戰(zhàn)爭(zhēng)，而青霉素則是用于挽救生命。1945年，弗萊明、弗洛里和錢(qián)恩，因發(fā)明青霉素而共同分獲了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。

　　“淘菌時(shí)代”

　　青霉素進(jìn)入臨床后，雖然治愈了多種細(xì)菌性傳染病，但對(duì)結(jié)核病卻束手無(wú)策。

　　在20世紀(jì)40年代以前，結(jié)核病被稱為“白死病”。人們把它與中世紀(jì)的“黑死病”(鼠疫)相提并論，因?yàn)樵?9世紀(jì)的歐洲，它是引起死亡最多的一種疾病。在很多文學(xué)作品中，結(jié)核病患者蒼白的臉色和帶血的手絹，甚至成為那個(gè)時(shí)期人物的典型特征。

　　青霉素成功后，人們迫切地期待能再找到一種同樣強(qiáng)大的抗菌藥，幫助人類(lèi)戰(zhàn)勝結(jié)核病。完成這一使命的是土壤微生物學(xué)家瓦瑟曼。

　　瓦瑟曼出生于烏克蘭，1913年移民到美國(guó)，在加利福尼亞大學(xué)獲得生物化學(xué)博士。他對(duì)土壤中一類(lèi)叫放線菌的微生物非常感興趣。

　　放線菌產(chǎn)生抗生素的能力很強(qiáng)，據(jù)說(shuō)1932年瓦瑟曼就曾觀察到這一現(xiàn)象，但他當(dāng)時(shí)并沒(méi)有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到醫(yī)學(xué)界正大力尋找各種抗菌藥，才改變研究方向，集中力量從放線菌中探索殺滅細(xì)菌的物質(zhì)。

　　瓦瑟曼拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來(lái)分離抗生素的方法，開(kāi)始通過(guò)篩選成千上萬(wàn)的微生物來(lái)有意識(shí)、有目的地尋找抗生素。

　　從1939年到1943年，瓦瑟曼從土壤中共分離出1萬(wàn)株放線菌，發(fā)現(xiàn)其中有10株能夠產(chǎn)生對(duì)病原細(xì)菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放線菌毒性太大而無(wú)法應(yīng)用于臨床。

　　轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在1943年。這一年，瓦瑟曼終于分離出一株灰色的放線菌，它產(chǎn)生的抗生素不僅能殺死結(jié)核桿菌，對(duì)人體也沒(méi)有毒性。瓦瑟曼把這種抗生素命名為鏈霉素，并發(fā)表了研究報(bào)告。

　　這一發(fā)現(xiàn)，很快就被默克公司獲悉了。在這家美國(guó)最大的制藥企業(yè)支持下，1947年初鏈霉素就投入了市場(chǎng)。

　　鏈霉素雖然不是第一個(gè)問(wèn)世的抗生素，但引起的轟動(dòng)一點(diǎn)不亞于青霉素——因?yàn)樗�征服的是“白死病”�?鏈霉素的發(fā)明使得美國(guó)1904年以前10萬(wàn)肺結(jié)核患者死亡188人的比率下降到1953年每10萬(wàn)患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因發(fā)明鏈霉素而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。

　　瓦瑟曼的成功不僅挽救了許多結(jié)核病患者的生命，更重要的是，為其他科學(xué)家指明了尋找抗生素的方向——土壤放線菌。迄今為止，大多數(shù)臨床應(yīng)用的抗生素都來(lái)源于這類(lèi)微生物。

　　此后，開(kāi)發(fā)抗菌藥的微生物學(xué)家紛紛來(lái)到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集樣本、篩選菌種，揭開(kāi)了大規(guī)模篩選抗生素的時(shí)代。

　　金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在這期間發(fā)現(xiàn)的。這一時(shí)期，抗生素研究也進(jìn)入了有目的、有計(jì)劃、系統(tǒng)化的階段，還建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)。

　　從1910年埃爾利希發(fā)明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133個(gè)，它們都為人類(lèi)征服疾病做出了巨大的貢獻(xiàn)。統(tǒng)計(jì)資料顯示，今天人類(lèi)的壽命較上世紀(jì)初增加了近20歲之多，其中約有10歲得益于抗生素的廣泛使用。